Michael Smith đã phát triển một kỹ thuật để biến đổi gen bằng cách sắp xếp lại các phân tử nhỏ tạo thành gen được gọi là nucleotide. Việc sắp xếp lại các nucleotide trong một gen đã có thể gây ra một đột biến genÔng tiếp tục làm việc ở Đại học British Columbia từ năm 1956 cho tới khi nghỉ hưu năm 1997.

Năm 1981 ông đồng sáng lập công ty công nghệ sinh học ZymoGenetics. Năm 1987 ông thành lập và làm giám đốc Phòng thí nghiệm Công nghệ Sinh học của Đại học British Columbia.